بازرگان در ابتدا مخالف دخالت در سياست بود اما با تشكيل دولت محمد مصدق وارد فعاليت سياسي شد. او در ابتدا به عنوان معاون وزير فرهنگ كابينه اول مصدق برگزيده شد و سپس از طرف مصدق به عنوان رئيس هيئت خلع يد از شركت نفت انگليس انتخاب شد. وي در اواخر دولت دوم مصدق، اولين شبكه لولهكشي آب تهران را تأسيس كرد. پس از سقوط دولت مصدق در جريان كودتاي ۲۸ مرداد، فعاليتهاي سياسي بازرگان گسترش بيشتري يافت. مهدي بازرگان به همراه چهرههايي از جمله سيد رضا زنجاني اقدام به تأسيس نهضت مقاومت ملي كردند و در آن بسياري از طرفداران مصدق نظير داريوش فروهر و محمود طالقاني را براي مبارزه سياسي سازمان دادند
بعد از شكست نهضت مقاومت ملي، بازرگان به همراه اللهيار صالح، باقر كاظمي، غلامحسين صديقي و كريم سنجابي، از مؤسسان جبهه ملي دوم بود و كمي بعد با تأييد محمد مصدق[پانويس ۱] و با همراهي يدالله سحابي و محمود طالقاني اقدام به تأسيس حزب نهضت آزادي كرد. تشكيل نهضت آزادي به علت اختلافاتي بود كه در جبهه ملي بين بازرگان و افرادي ديگر پيش آمده بود و مصدق نيز جانب بازرگان را گرفت.سران وقت جبهه ملي با عضويت نهضت آزادي به عنوان يك حزب مخالفت كردند اما بازرگان، سحابي و طالقاني همچنان به صورت عضو منفرد در جبهه ملي ماندند و در كنگره جبهه ملي هم حضور داشتند. بعد از اين كه مصدق به مخالفت با سياستهاي جبهه ملي برخاست و تصميم گرفت جبهه ملي را مجدداً سازماندهي كند، چهار حزب نهضت آزادي، جامعه سوسياليستها، حزب ملت ايران و حزب مردم ايران، جبهه ملي سوم را تحت رهبري مصدق تشكيل دادند اما جبهه ملي سوم توسط ساواك سركوب شد و پس از آن نيز مصدق درگذشت
مهدي بازرگان به عنوان اولين نخستوزير ايران پس از پيروزي انقلاب ۱۳۵۷ (رئيس دولت موقت) معرفي شد و نه ماه بعد پس از اشغال سفارت آمريكا، به دليل اختلافهايي كه با روحالله خميني و حزب جمهوري اسلامي داشت، از مقام نخستوزيري استعفا كرد. يكي از اين اختلافات بر سر مسئله ولايت فقيه بود كه بازرگان و اعضاي دولت او با آن مخالف بودند و براي جلوگيري از تصويب آن، دولت بازرگان قصد انحلال مجلس خبرگان نيز داشت. روحالله خميني در مقابل انحلال مجلس براي جلوگيري از تصويب ولايت فقيه، واكنش نشان داد و مانع آن شد و نيروهاي هوادار وي نيز او را همراهي كردند. اكثر وزراي دولت بازرگان را اعضاي نهضت آزادي و جبهه ملي تشكيل ميدادند و اين موضوع نيز يكي ديگر از اختلافات بود.
بازرگان از معدود سياستمداراني بود كه پس از فتح خرمشهر، با ادامه جنگ ايران و عراق مخالفت كرده بود. وي در سال ۱۳۶۷ در يك نامه به روحالله خميني، يادآور شد كه نهضت آزادي از سالها پيش مخالف ادامه جنگ بوده و سپس مشكلاتي كه ادامه جنگ به وجود آورده را ذكر كرده بود و ادامه جنگ را عامل نابودي ناميده بود.در اين فاصله، او براي رياست جمهوري ايران (۱۳۶۴) ثبت نام كرد كه اين اقدام او از جانب مردم حمايت شد، اما شوراي نگهبان او را رد صلاحيت كرد
بازرگان از فعالان انجمن اسلامي دانشجويان در دانشكده فني دانشگاه تهران بود.در زمان نخستوزيري خود نيز با وجود مخالفت با ولايت فقيه، خواستار جدايي دين از دولت نبود. اما در سالهاي آخر عمر خود تغيير عقيده داد و از جدايي دين از دولت حمايت كرد